Насадюк Х.М.

Лікар-імунолог, сімейний лікар

Медичний центр «Гемафонд»

 м.Київ, Україна

 

Резюме: Не зважаючи на значні досягнення сучасної кардіології та кардіохірургії, серцево-судинні захворювання залишаються на першому місці в структурі захворюваності та смертності в усьому світі. Тим не менше, дослідження останніх років доводять ефективність кардинально нового стратегічного підходу до лікування патології серця і судин, що базується на біотехнологіях з використанням стовбурових клітин - клітинної кардіоміопластики та тканинної інженерії. Відповідно на сьогоднішній день дедалі більшого медико-соціального значення набуває заготівля пуповинної крові, як унікального джерела різних популяцій імунологічно толерантних стовбурових клітин, а також міждисциплінарна інтеграція клініцистів, в тому числі акушерів-гінекологів, біотехнологів та співробітників банків пуповинної крові, які вже створені і в Україні.

 

Ключові слова: пуповинна кров, стовбурові клітини, хвороби серцево-судинної системи, кардіоміопластика, тканинна інженерія.

 

Вступ

 

Класична медицина, яка впродовж тисячоліть базувалася на скальпелі та хімічних середниках, очевидно досягла найвищої стадії свого розвитку: сучасні лікарі успішно боряться з інфекціями, які ще пів століття тому забирали мільйони життів, проводять ювелірні операції, в тому числі з пересадки органів, проте часто виявляються безсилими перед прогресуючими формами  раку, СНІДом, цукровим діабетом, хворобою Альцгеймера та низкою інших тяжких хвороб, перебіг яких на сьогоднішній день можна лише частково контролювати.  І як не дивно, саме в еру глобальної техніфікації подальший розвиток медицини, який спрямований, перш за все, на боротьбу зі злоякісними новоутворами, СНІДом, тяжкими анатомічними аномаліями однозначно пов’язують саме з необмеженим терапевтичним потенціалом самого організму хворого, а точніше з його власними стовбуровими клітинами, які після відповідної обробки можуть набувати властивостей унікальних ліків, здатних атакувати як злоякісні клітини, так і вірус імунодефіциту людини, або ж диференціювати в структури нервової чи серцевої тканин.

Лікувальні технології з використанням стовбурових клітин займають дедалі впевненіше місце в терапії широкої низки онкологічних, гематологічних, неврологічних та кардіологічних захворювань, переходячи з лабораторії в клінічну практику.

В терапевтичних цілях на сьогоднішній день досліджують такі основні види стовбурових клітин:

•         гемопоетичні стовбурові клітини СD34+ (виділені з кісткового мозку, периферичної та пуповинної крові)

•         гемангіобласти (AC133+) , виділені з пуповинної крові

•         стромальні стовбурові клітини, виділені з жирової тканини

•         мезенхімальні стовбурові клітини (виділені з кісткового мозку, пуповинної крові, пульпи зубів, ендометрію)

•         стовбурові клітини мушлі вуха

•         мультипотентні стовбурові клітини дорослих

•         невральні/прогенітори олігодендроцитів

•         скелетні міобласти і м’язові стовбурові клітини

•         ембріональні стовбурові клітини

Дедалі більше уваги дослідників та клініцистів привертає пуповинна кров, оскільки вона містить як велику кількість гемопоетичних стовбурових клітин, завдяки чому рівнозначна трансплантату кісткового мозку для лікування гемобластозів, так і є джерелом мезенхімальних та подібних до ембріональних мультипотентних стовбурових клітин, що володіють широким потенціалом диференціації в структури серцево-судинної  та нервової систем [9, 15, 16]. В останні роки з пуповинної  крові виділяють ще й гемангіобласти (AC133+), які застосовують в тканинній інженерії клапанів серця та імплантів судин [24].

Важливою особливістю стовбурових клітин пуповинної крові є їх висока імунологічна толерантність, що навіть при неповній гістосумісності згідно системи HLA, характеризується нижчим рівнем розвитку хвороби «трансплантат-проти-господаря», ніж застосування кісткового мозку.

Також відомо, що в процесі старіння в стовбурових клітинах знижується активність ферменту теломерази, що знижує їх здатність до диференціації та проліферації.  Цей факт підвищує біологічну цінність стовбурових клітин пуповинної крові, зібраних в перші хвилини життя, коли вони ще не зазнали несприятливого впливу довкілля, і характеризуються меншою схильністю до мутацій та вищою проліферативною активністю, ніж клітини, виділені з кісткового мозку дорослого організму.

 

Імунобіологічна терапія з використанням стовбурових клітин у лікуванні захворювань серцево-судинної системи

 

Не зважаючи на значні досягнення сучасної медицини, серцево-судинні захворювання й надалі займають перше місце в структурі захворюваності та смертності в усьому світі.

Як відомо, інфаркт міокарда характеризується значною втратою кардіоміоцитів, що переростає у погіршення скоротливої функції серця. Обмежена здатність кардіоміоцитів людини до відновлення і проліферації не можуть запобігти формуванню рубця і зниженню функціональної здатності серця [12, 13]. Проте дослідження останніх років,  пов’язані з вивченням ефективності застосування стовбурових клітин у лікуванні захворювань серцево-судинної системи, є надзвичайно оптимістичними.

Експериментальні дослідження показують, що високоселективні гемопоетичні стовбурові клітини, якими багатий кістковий мозок та пуповинна кров, сприяють відновленню міокарда шляхом неоваскуляризації, зниження апоптозу і стимуляції кардіоміогенезу [12, 13].  

Таким чином, на межі інвазивної кардіології, молекулярної біології, генетики, фундаментальної та клінічної імунології виник новий напрямок у лікуванні ішемічної хвороби серця – клітинна кардіоміопластика [1-3,5,7,8,14,21,23-25].

 Клітинна кардіоміопластика, як терапія стовбуровими клітинами, спрямована на відновлення міокарду, в даний момент активно проходить експериментальні і клінічні дослідження щодо ефективності лікування ішемічних і неішемічих захворювань серця. З цією метою досліджуються скелетні міобласти, мононуклеарні і мезенхімальні клітини  кісткового мозку, стромальні клітини, виділені з жирової тканини, стовбурові клітини пуповинної крові, ендометріальні мезенхімальні клітини [2].

Покази до кардіоміопластики включають інфаркт міокарда, ідіопатичну дилатаційну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, хворобу Чагаса (трипаносомоз), ішемічну мітральну регургітацію, кардіоміопатію у дітей [2].

Джерела стовбурових клітин, які бажано використовувати, залежать від типу захворювання, що лікується. Наприклад, для лікування гострого інфаркту міокарда потрібні клітини, які зменшували б ступінь некрозу, тоді як при серцевій недостатності показані стовбурові клітини, що сприятимуть міогенезу, зупиняють механізми апоптозу.

Численні дослідження, проведені вченими різних країн світу вказують, що лікування гемопоетичними стовбуровими клітинами покращує скоротливу функцію лівого шлуночка,  зменшує зону інфаркту, відновлює пошкоджену тканину серця навіть давністю до 8,5 року,  забезпечує збільшення фракції викиду лівого шлуночка, позитивно впливає на стан хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Крім інтракоронарного чи довенного введення стовбурових клітин з метою підвищення регенеративного потенціалу міокарду активно обговорюється питання мобілізації стовбурових клітин в кровоносному руслі шляхом призначення гранулоцитарного стимулюючого фактора росту [1].

Німецькими вченими було доведено, що продукцію та кількість циркулюючих в периферичній крові клітин-попередників ендотеліоцитів, з яких власне утворюються судини та основні структури серця, підвищує фізична активність [11].  На думку авторів проекту збільшення кількості циркулюючих стовбурових клітин відбувається частково за рахунок NO-залежної антиапоптичної дії фізичних навантажень, і саме з цим механізмом можна в якійсь мірі пояснити позитивний вплив занять спортом на серцево-судинну систему. Ці дані співпадають з результатами досліджень американських вчених  з інституту кардіології штату Індіана, які після фізичних навантажень спостерігали півищення не лише рівня клітин-попередників ендотеліоцитів, але й ангіогенних похідних моноцитарно-макрофагальної системи [18]. Схоже дослідження було в 2008 р. опубліковано в журналі «J. Appl. Physiol.» японськими вченими [22]. А в «Британському журналі спортивної медицини»  в 2007 році була опублікована робота,  яка доводить, що після фізичних навантажень достовірно зростає здатність мезенхімальних стовурових клітин до міграції [20]. Британські вчені пов’язують це з тим, що м’язові клітини, скорочуючись, виділяють в системний кровообіг IL-6, що стимулює дозрівання стовбурових клітин.

В 1-2 фазі рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження ("COMPARE-AMI"), проведеному в Канаді,  вивчалася ефективність інтракоронарного введення стовбурових клітин з маркером CD133+ у хворих, що перенесли гострий інфаркт міокарда.  З листопада 2007 року за такою методикою було проліковано 14 пацієнтів, (середній вік 50.5±9.1 років, 93% - чоловіки), в яких спостерігалося збільшення фракції викиду на 8.7% [12]. Встановлено, що стовбурові клітини зменшують ступінь міокардіального фіброзу.  Доведено також, що  клітинна терапія приводить до відновлення постінфарктних акінетичних рубців [14].

Не менш важливим захворюванням серцево-судинної системи, з огляду на високу інвалідизацію осіб працездатного віку є критична ішемія нижніх кінцівок. На сьогоднішній день розроблені методи клітинної терапії, що стимулюють  ангіогенез при цьому захворюванні. Проведені 3 клінічні дослідження (3 фаза), що  включали 40 пацієнтів, довели безпечність використання при ішемічних захворюваннях кінцівок автологічних мононуклеарних клітин кісткового мозку, або периферичної крові. Ще понад 700 пацієнтів у світі проліковано таким ж методом в неконтрольованих дослідженнях.

 Декілька досліджень підтверджують перспективність даного напрямку у лікуванні мігруючого тромбангіїту - хвороби Бюргера. Також ученими розглядається можливість вирощування зі стовбурових клітин імплантів судин для пацієнтів, що не мають відповідних венозних трансплантатів [5].

Потребує глибшого вивчення і вдосконалення оптимальна доза клітин і шлях їх введення з метою лікування захворювань серця і судин [8]. Невиясненим залишається питання, чи стовбурові клітини формують нову серцеву тканину, а чи просто вивільняють сполуки, що активують до регенерації існуючі клітини [13]. І новим завданням біотехнологій в кардіології є створення біоштучного міокарду  з використанням біологічної або синтетичної матриці [7].

 

Тканинна інженерія та біоінженерія клапанів серця

 

Ще до 1950 р. в фаховій літературі зустрічаються повідомлення  щодо концепції “тканинна інженерія”. Під даним терміном розуміють біологічну заміну/терапію з метою відновлення, заміщення або посилення функції тканини. В 70-80-х роках минулого століття дослідження в напрямку, який зараз називають “тканинна інженерія” надзвичайно активізувалися, і в 1988 році в Lake Tahoe відбулася перша наукова зустріч по тканинній інженерії.

На сьогоднішній день тканинна інженерія – це біологічна індустрія, яка дуже бурхливо розвивається і, за прогнозами вчених, забезпечить наступне покоління медичних імплантів. З терміном «тканинна інженерія» тісно пов’язаний термін «регенеративна медицина», під якою розуміють заміщення, відновлення і/або регенерацію тканин чи органів.

На сьогоднішній день у світі декілька наукових груп активно працює над вирощуванням зі стовбурових клітин клапанів серця та імплантів судин [10, 17], оскільки патологія  клапанного апарату серця – серйозна причина погіршення  якості життя та смертності у всьому світі, а  існуючі протези клапанів серця, включаючи як механічні клапани, так і біологічні ксено- чи  гомографти характеризуються низкою недоліків. Прогнозується, що серцеві клапани, отримані шляхом тканинної інженерії, будуть позбавлені цих недоліків [6].

Відпрацювання методик тканинної інженерії клапанів серця зі стовбурових клітин особливо важливе для дітей з вродженими вадами серця, оскільки імплантовані їм штучні клапани не ростуть, і вимагають заміни по мірі росту дитини, що кожного разу супроводжується хірургічною операцією на відкритому серці.

За словами д-ра Ральфа Содіана, керівника проекту по вирощуванню зі стовбурових клітин пуповинної крові клапанів серця (Німеччина, Мюнхен) -  тканинна інженерія перспективна щодо створення ідеального протезу клапана серця, який функціонуватиме все життя, ростиме з реципієнтом і набуватиме потрібної форми.  

Загальні принципи біоінженерії клапанів серця зводяться до наступних етапів: автологічні клітини виділяються,  засіваються на  трьохвимірну матрицю, і піддаються біоміметичному кондиціонуванню in vitro, що уможливює розвиток тканини нового клапана [20].

В якості матриці використовують очищені від клітин свіжі клапани свиней чи полімерний матеріал  [6, 21, 24].

В одній із робіт на очищені від клітин матриці серцевих клапанів свиней засівалися стовбурові клітини, виділені з пуповинної крові після їх 3-тижневого культивування, після чого клітинні культури підавалися ще 7-денній культивації. За період культивування утворена клітинна популяція набувала ендотеліальної природи, що підтвердили дані імунофлуоресцентного сканування. Отримані таким чином серцеві клапани  оцінювалися методом  забарвлення їх гематоксилін-еозином, імунофлуоресценцією і за допомогою скануючої електронної  мікроскопії. Антитромбогенна функція ендотелію сконструйованих клапанів оцінювалася методом  дослідження адгезії тромбоцитів,  також визначалася активність ендотеліальної  NO-синтази методом полімеразно-ланцюгової реакції (RT-PCR) та рівень тканинного активатора плазміногену [6].

Як показали результати досліджень, клітини в процесі культивування формували ендотеліальні моношари, що зливалися між собою над децелюляризованою матрицею. Таким чином клітини, похідні ендотеліоцитів, виділені з пуповинної крові є багатообіцяючими з огляду на біоінженерію клапанів серця [6].

В іншій роботі в якості сировини для біоінженерії клапанів серця використовувалися мезенхімальні клітини, виділені з ворсин хоріону, які засівалися на синтетичні  здатні до розсмоктування листові матриці і кондиціонувалися в біореакторі. Через 21 день  листові матриці ендотелізувалися клітинами-попередниками ендотеліоцитів   і кондиціонувалися наступних 7 днів [21].

Результати гістологчного, імунохімічного, біохімічного дослідження, механічного тесту та скануючої електронної мікроскопії отриманих тканин порівнювалися з пластинками природних клапанів серця новонароджених. За фенотипом міофібробластів тканини були співставимими. Генотипування підтвердило їх фетальне походження. Пластинки були покриті функціональним ендотелієм [21].

Ще одна робота показує можливість вирощування живих і функціонально активних клапанів серця зі стовбурових клітин пуповинної крові Стовбурові клітини заморожували і через 12 тижнів використовували для культивування на пористих полімерних матрицях (P4HB, Tepha Inc, Cambridge, MA). Імуногістохімічно за вмістом основних білків – колагену (типи I, III, IV, десміну, ламініну і альфа-актину клапани серця, отримані шляхом тканинної інженерії, не відлрізнялися від природніх [24].

Окрема наукова конференція, присвячена біоінженерії клапанів серця 4-7 травня 2008 відбулася в Лондоні. Світові досягнення та дослідження з біоінженерії клапанів серця наведено в таблиці.

 

Географія біоінженерії клапанів серця

 

Країна	Назва центру	Досягнення
Великобританія	Британський кардіологічний науковий центр	Мета - сконструювати аортальний клапан. Стадія експериментальних досліджень.
США	Бостонська дитяча лікарня, Гарвардський університет Лікарня м. Массачусетс Університет Каліфорнії	Стадія ранніх лабораторних досліджень, але вже отримано перші хороші результати
США	Чиказький університет	Вперше вирощено серцеві клапани людини зі стовбурових клітин амніотичної рідини. Розглядається ідея вирощувати клапани серця ще до народження малюків з пренатально діагностованими вадами серця
Німеччина	Наукова група д-ра Содіана	Виділено стовбурові клітини з пуповинної крові і посіяно іх  на матрицю клапана серця Сконструйовані таким чином клапани серця за вмістом білків не відрізнялися від природньої тканини клапанів, що функціонують в людському серці
Швейцарія	Цюріхський університет	Планується вирощувати клапани серця ще до народження малюків з пренатально діагностованими вадами
Японія	Університет м. Осака	Вирощено серцеві клапани у кролів з їхньої власної тканини Процес вирощування 12 експериментальних клапанів тривав 4-6 тижнів Лабораторні дослідження підтвердили хорошу функціональну здатність цих клапанів

 

Медико-соціальне значення зберігання пуповинної крові

 

Лікувальні технології з використанням стовбурових клітин вже стали клінічною реальністю. В розвиток біотехнологій, основаних на використанні регенеративного потенціалу стовбурових клітин, в даний момент активно інвестують фармацевтичні концерни, розуміючи, що саме вони з часом витіснять з ринку фармпрепарати. В розвинених країнах світу дедалі важливіше місце в структурі закладів охорони здоров’я займають банки пуповинної крові, яка розцінюється як важливе, доступне і найбільш економічне джерело різних популяцій стовбурових клітин. 

Приватне зберігання пуповинної крові прирівнюється до біологічного страхування. У 22 штатах США діє закон, згідно яких лікар зобов’язаний поінформувати вагітну жінку про можливість зберегти пуповинну кров свого новонародженого, а губернатор Північної Кароліни підписав закон, який вимагає, щоб управління здоров’я і медичної допомоги штату забезпечило проведення безкоштовних освітніх заходів щодо значення стовбурових клітин пуповинної крові і можливостей їх збереження через медичних працівників.  

Згідно даних WMDA (World Marrow Donor Association – Всесвітня асоціація донорів кісткового мозку) трансплантати пуповинної крові складають 22% від усіх джерел   гемопоетичних стовбурових клітин для алогенних трансплантацій як від кровноспоріднених, так некровноспоріднених донорів.

Звичайно знаходяться й скептики, які вважають об’єм середньостастичного зразка пуповинної крові недостатнім для застосування  в дорослих, а довготривале зберігання пуповинної крові затратним.

Успіх застосування пуповинної крові дійсно в значній мірі залежить від її об’єму, який є показником індивідуальним. Проте практичного застосування набувають методики розмноження стовбурових клітин пуповинної крові, і це дозволяє прогнозувати, що в недалекому майбутньому проблема малого об’єму пуповинної крові взагалі не буде існувати. А вартість зберігання пуповинної крові навіть впродовж усього життя в десятки разів нижча від вартості донорського зразка кісткового мозку, якщо знайдеться сумісний донор (ймовірність від 1 на 1 000 до 1 на 1 000 000).

І важливе заключення в дискусію щодо доцільності зберігання пуповинної крові вносить сама історія медицини останнього двадцятиліття:  якби зберігання пуповинної крові не мало величезного медико-соціального значення, то банки пуповинної крові у високорозвинених країнах світу (США, Німеччина, Франція, Італія, Японія та ін) не витримали би випробування часом з далекого 1988 року.

Головний хірург США, віце-адмірал Річард Кармон в інтерв’ю «Discovery Health Network» сказав наступне: «Багато відомих фактів доводять цінність пуповинної крові, але є ще багато такого, про що ми можемо лише здогадуватися і прогнозувати, що це буде використовуватися у майбутньому. Тим не менше, вже зараз ми знаємо, що стовбурові клітини є будівельними цеглинами, які можуть перетворитися в будь-яку структуру, і можуть в майутньому, при потребі, бути використані для дитини замість  кісткового мозку, при лейкемії».

 

Література

 

1. Chachques J.C., Salanson-Lajos C., Lajos P., Shafy A., Alshamry A., Carpentier A. Cellular cardiomyoplasty for myocardial regeneration //Asian Cardiovasc Thorac Ann. – 2005. -  13(3). – P. 287-96.
2. Chachques J.C. Cellular cardiac regenerative therapy in which patients? // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2009. - 7(8). – P. 911-9.
3. Copeland N., Harris D., Gaballa M.A. Human umbilical cord blood stem cells, myocardial infarction and stroke // Clin Med. – 2009. -9(4). – P. 342-5.
4. Copeland N., Harris D., Gaballa M.A. Human umbilical cord blood stem cells, myocardial infarction and stroke //Clin Med. – 2009. - 9(4). – P. 342-5.
5. Emmerich J. Stem cells and cardiovascular therapy: results in peripheral artery disease // Bull Acad Natl Med. – 2009. - 193(3). – P. 549-57.
6. Fang N.T., Xie S.Z., Wang S.M., Gao H.Y., Wu C.G., Pan L.F. Construction of tissue-engineered heart valves by using decellularized scaffolds and endothelial progenitor cells // Chin Med J (Engl).  – 2007. - 20;120(8). – P. 696-702.
7. Genovese J, Cortes-Morichetti M., Chachques E., Frati G., Patel A., Chachques J.C. Cell based approaches for myocardial regeneration and artificial myocardium // Curr Stem Cell Res Ther. – 2007. - 2(2). – P. 121-7.
8. Gersh B.J., Simari R.D., Behfar A., Terzic C.M., Terzic A. Cardiac cell repair therapy: a clinical perspective // Mayo Clin Proc. – 2009. - 84(10). – P. 876-92.
9. Harris D.T. Cord blood stem cells: a review of potential neurological applications // Stem Cell Rev. – 2008. - 4(4). – P. 269-74.
10. Jacobs V.R., Schneider K.T. Increasing clinical applications of stem cells from umbilical cord blood and consequences for the handling of this biomaterial // Z Geburtshilfe Neonatol. -2009. - 213(2). – P. 49-55.
11. Laufs U., Werner N., Link A., Endres M., Wassmann S., J?rgens K., Miche E., B?hm M., Nickenig G. Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis // Circulation. – 2004. - 109(2). – P. 220-6.
12. Mansour S., Roy D.C., Lemieux B., Ouellet C., Stevens L.M., Noiseux N. Stem cell therapy for the broken heart: mini-organ transplantation // Transplant Proc. – 2009. - 41(8). P. 3353-7.
13. Mar?n-Garc?aa J., Goldenthala M.J. Application of Stem Cells in Cardiology: Where we are and where we are Going // Current Stem Cell Research & Therapy. – 2006. – 1. – P. 1-11.
14. Menasch? P. Cell therapy: results in cardiology // Bull Acad Natl Med. – 2009. -193(3). – P. 559-68.
15. Moise K.J.  Umbilical cord stem cells // Obstet Gynecol. – 2005. - 106(6). – P. 1393-407.
16. Newcomb J.D., Willing AE, Sanberg PR. Umbilical cord blood cells. // Methods Mol Biol. – 2009. – 549. – P. 119-36.
17. Perry T.E., Roth S.J. Cardiovascular tissue engineering: constructing living tissue cardiac valves and blood vessels using bone marrow, umbilical cord blood, and peripheral blood cells // J Cardiovasc Nurs. – 2003. - 18(1). P. 30-7.
18. Rehman J., Li J., Parvathaneni L., Karlsson G., Panchal V.R., Temm C.J., Mahenthiran J., March K.L. Exercise acutely increases circulating endothelial progenitor cells and monocyte-/macrophage-derived angiogenic cells // J Am Coll Cardiol. – 2004. - 16;43(12). – P. 2314-8.
19. Schmidt A., Bierwirth S., Weber S., Platen P., Schink?the T., Bloch W. Short intensive exercise increase the migratory activity of mesenchymal stem cells. // Br J Sports Med. – 2009. -  43(3). – P. 195-8.
20. Schmidt D., Hoerstrup S.P. Tissue engineered heart valves based on human cells // Swiss Med Wkly. – 2007. - 2;137. – P. 80S-85S.
21. Schmidt D., Mol A., Breymann C., Achermann J., Odermatt B., G?ssi M., Neuenschwander S., Pr?tre R., Genoni M., Zund G., Hoerstrup S.P. Living autologous heart valves engineered from human prenatally harvested progenitors // Circulation. – 2006. - Jul 4;114. - I125-31.
22. Seals D.R., Desouza C.A., Donato A.J., Tanaka H. Habitual exercise and arterial aging. // J Appl Physiol. – 2008. - 105(4). – P. 1323-32.
23. Shafy A., Lavergne T., Latremouille C., Cortes-Morichetti M., Carpentier A., Chachques J.C. Association of electrostimulation with cell transplantation in ischemic heart disease. // J Thorac Cardiovasc Surg. – 2009. - 138(4). – P. 994-1001.
24. Sodian R., Lueders C., Kraemer L., Kuebler W., Shakibaei M., Reichart B., Daebritz S., Hetzer R. Tissue engineering of autologous human heart valves using cryopreserved vascular umbilical cord cells // Ann Thorac Surg. – 2006. - Jun;81(6). – P. 2207-16.
25. Yu G., Borlongan C.V., Stahl C.E., Yu S.J., Bae E., Yang T., Zhou J., Li Y., Xiong W., Qin L., Zhou B. Transplantation of human umbilical cord blood cells for the repair of myocardial infarction. // Med Sci Monit. – 2008. - 14(10). - P. RA163-72.

 

 

 

Назад